1914年蒋百里与左藤屋子幸小姐结婚，左藤屋子幸改名“蒋左梅”，两人育有五个女儿，三女儿蒋英后来成为了钱学森的夫人。

蒋百里先后担任袁世凯总统府一等参议、黎元洪总统府顾问、吴佩孚部总参谋长。

蒋百里不仅是武将，而且颇具文采。1918年底至1919年，蒋百里随梁启超赴欧洲考察，回国之后写出了《欧洲文艺复兴史》一书，并请梁启超作序。梁启超下笔不能自休，经写了五万多字，太长，于是只好改作短序。后梁启超将那篇长序加以补充，写成《清代学术概论》，请蒋百里作序。这在当时传为一段文坛佳话。

1923年，蒋百里与胡适一起创办了新月社，并同徐志摩结为至交。

1935年，蒋百里出任国民党军事委员会高等顾问，翌年奉蒋介石之命赴欧洲及美国考察。

1937年，蒋百里在庐山为国民党高级军官讲学，后将讲稿写成《国防论》出版，首次提出了抗日持久战的军事理论。该书扉页题词是：“万语千言，只是告诉大家一句话，中国是有办法的！”

1938年8月，蒋百里代理陆军大学校长。同年11月4日，病逝于广西宜山，终年56岁，国民党政府追认其为陆军上将。